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防止生命威胁结核病感染的新策略

Johannes Lehmann博士(左)和Stephan A. Sieber教授检查各种物质抗菌效果的测试结果。 (照片:Christian Fetzer / TUM)

为了寻求针对危及生命的结核感染的新策略,慕尼黑科技大学(TUM)以及哈佛大学和美国德州农工大学的一个团队已经找到了一个新的盟友。他们发现了一种干扰细菌膜形成的物质。即使在低浓度下也是有效的,当与已知的抗生素结合使用时,其效力提高达100倍。

治疗威胁生命的结核感染的最大挑战是对抗生素耐药性的增加。但病原体本身也使医生的生活变得困难:其密集的肌膜妨碍了许多药物的作用。由慕尼黑工业大学有机化学教授Stephan A. Sieber领导的一个科学家小组发现了一种能够显着影响这种膜形成的物质。

结核病菌Mycobacterium tuberculosis的mycomembrane包含一个脂质双层,封装细胞壁,形成一个外部屏障。结构标志是分枝酸,具有两条长烃链的支链β-羟基脂肪酸。研究小组推测,相似结构的β内酯可能将自己“掩盖”为分枝菌酸进入分枝菌酸代谢途径,然后阻断决定性酶。

有用的破坏者

在广泛搜索的背景下,科学家的跨学科团队用β内酯EZ120击中了牛眼。它确实抑制了肌膜的生物合成并有效杀死分枝杆菌。利用酵素分析和质谱研究,慕尼黑工业大学有机化学II主任研究员Johannes Lehmann博士在博士论文中证明,新的抑制剂阻断酶Pks13和Ag85,它们在酵母中发挥关键作用发展肌膜。

EZ120即使在低剂量下也很有效,容易通过肌膜,对人体细胞的毒性很低。有机化学II主席Sieber教授说:“这种物质与已知抗生素的联合应用显示了协同效应,从而显着提高了有效性。”常见抗生素万古霉素和EZ120一起工作得非常好。 “当一起使用时,剂量可以减少100倍以上。

“科学家怀疑破坏肌膜使抗生素更容易进入细菌。这是一种新的行动模式,可能是新型结核治疗的起点。“

该研究由德国研究基金会(SFB 749和卓越集群“综合蛋白质科学中心”),美国国立卫生研究院和德国国家学术基金会(Studienstiftung des Deutschen Volkes)资助。哈佛大学研究人员陈公共卫生学院和德克萨斯A&M大学(美国学院站)也参与了这项研究。

出版物:Johannes Lehmann等人,“抗菌β-内酯通过破坏分枝菌酸生物合成杀死结核分枝杆菌,”Angewandte Chem Int Edition,2017; doi:10.1002 / anie.201709365

来源:慕尼黑工业大学

 
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